HIF-1(저산소 유도인자-1)의 작용에 의해 젖산 탈수소 효소

암세포는 HIF-1(저산소 유도인자-1)의 작용에 의해 젖산 탈수소 효소와 피루브산 탈수소 효소 키나제(피루브산 탈수소 효소를 인산화하여 억제하는 효소)의 활성이 항진 때문에 미토콘드리아에서 ATP 생산은 감소하고 해당계 항진하고 젖산의 생산이 증가하고 있습니다. 메트포르민은 미토콘드리아 호흡효소 복합체1을 대상으로 저해하기 때문에 ATP 생산이 저해되고, 동시에 활성 산소의 발생이 증가합니다. 활성 산소가 증가하면 미토콘드리아가 파탄하고 세포의 아포토시스가 발생합니다.

 

메트포르민으로 미토콘드리아에서 ATP 생산이 감소되면 그것을 보상하기 위해 해당계  항진 젖산의 생산이 증가합니다. 디클로로 아세트산은 피루브산 탈수소 효소 키나제를 억제하는 작용에 의해 피루브산 탈수소 효소를 활성화시켜 미토콘드리아에서 TCA 회로를 돌립니다. 그 결과, 메트포르민에 의해 발생하는 젖산의 생산 증가가 검거되고 미토콘드리아에서 활성 산소의 생산이 증가하고 세포 사멸이 강화됩니다. 또한 젖산의 생산이 줄면 암 조직의 생산 화를 줄이고 다양한 메커니즘으로 암세포의 증식을 억제 할 수 있습니다. 즉, 이 두 약물을 병용하면 암세포의 아포토시스 유도가 강화된다는 메커니즘입니다. 다른 연구 그룹에서 유사한보고가 있습니다.

메트포르민에 의한 세포 독성 감수성을 높이는 효과를 검토하기 위해 암세포를 피루브산 탈수소 효소 키나제 억제제 인 디클로로 아세트산으로 처리했다. 메트포르민의 세포 독성은 주로 포도당의 사용 가능성 (availability)과 뻰토스린 산 경로에 의해て생산 된 환원 능 (NADPH)에 의존하고 있지만, 디클로로 아세트산을 동시에 투여하면 디클로로 아세트산에 의한 피루브산 탈수소 효소 키나제 억제와 미토콘드리아의 호흡 항진에 의해 포도당 대사 재 프로그래밍 (= 정상화)이 발생 메트포르민의 세포 독성이 증강된다. 포도당과 글루타티온의 농도가 높은 상태에서도 디클로로 아세트산의 동시 투여는 세포 사멸을 유도한다. 이상을 정리하면, 디클로로 아세트산은 포도당 대사를 다시 프로그래밍 (정상화)하여 호기성 생 해당 작용에서 미토콘드리아의 호흡으로 변경하여 메트포르민의 세포 독성을 강화한다.