고차 구조 및 유전자 염색체

유전자 발현의 적절한 제어는 세포의 운명결정 및 기능 제어에 있어서 중요하며, 그 파탄 발생의 이상이나 질환 등의 원인이 된다. 시기나 조직등 특정 상황에서 유전자 발현을 제어하는​​ 특이적인 증강은 그 대부분이 표적이 될 발기인 떨어져 있어 이 증강 및 발기인과 장거리 상호 작용은 염색체의 높이 다음 구조의 역동적인 변화가 필요하다. 최근 연구에서 코히신과 그 기능 제어 단백질인 NIPBL가 염색체에서 루프 구조의 형성 및 유지에 관여하는 것으로 나타나 염색체의 고차 구조를 통해 유전자 발현 제어기구의 실태가 서서히 밝혀져왔다. 이 리뷰는 코히신 및 NIPBL 의한 염색체의 고차 구조 및 유전자 발현 제어기구에 관한 최근 연구 결과 및 그 기능의 결손에 따른 발생의 이상이나 질환의 분자 메커니즘에 대해 주로 사지의 발생에 영향을 중심으로 최근 성과를 섞어 설명한다.

유전자 발현 제어와 협의에는 전사 제어를 바르고 유전자의 기능을 제대로 발휘하기위한 중요한 단계이다. 시기 나 조직에 특이적인 유전자 발현 제어는 다양한 세포로 개성과 질서를 가져다 다세포 생물로 생활 기능을 유지하기 위해 필수적이다. 전사 제어의 분자 메커니즘을 단순화하면 발기인의 증강과 결합 된 전사 인자에 의한 RNA 중합 효소의 활성화라고 할 수있다. 반세기 정도 전에 관련 전사 인자의 발현 유무 및 조합이시기 나 조직에 따라 유전자 발현을 설명하는 주요 (유일한) 방법이었다. 그러나 후성 유전학에 의한 제어의 발견과 염색체의 구조에 대한 이해의 깊이에 따라 그 생각은 달라졌다. 소위 에피 제네틱 제어라고 불리는 히스톤과 DNA의 자격은 크로 마틴 구조를 변화시켜 전사 제어에 관여하는 단백질의 결합과 활성화 상태에 영향을 미친다. 전사에 관여하는 단백질로는 고전적인 기본 전사 인자와 증강 등에 결합하는 전사 인자 이외에 히스톤 수식 효소와 염색질 리모델링 단백질 전사 신장 인자 등 다양한 전사 복합 요인이 발견되고있다. 또한 비코드 RNA의 기능도 중요하다는 것을 제안하고있다. 이러한 다양한 제어 메커니즘 속에서 필자들은 현재 염색체의 고차 구조의 역할에 관심을 갖고 연구하고있다. 

염색체는 정적인 것이 아니라 그 구조는 역동적으로 변화한다. 그 제일것은 분열 염색체의 응축인 것이다. 그러나 계면핵에서도 염색체는 무작위로 분포하고있는 것은 아니고 상황에 따라 적절한 배치 또는 고차 구조를 취하도록 제어되어있다. 계면에서 염색체의 동태를 직접적으로 시각화하는 것은 현재에도 여전히 어렵다. 그러나 최근의 생화학 적 또는 분자 생물학적 분석 기술의 발전으로 그 구조를 추정하기에 충분한만큼의 많은 정보가 제공되도록되어왔다. 염색체의 고차 구조의 분석은 한때 형광 in situ 하이브리드화에 의한 특정(약간) 로커스을 대상으로 한 분석이 주류였지만, 염색체 구조 포획 (chromosome conformation capture : 3C) 법의 등장 과 그 응용 방법의 실현에 의해 게놈하고 고해상도 분석이 가능하게되었다. 그 결과, 염색체는 직선적인 단순한 "끈"대신 수많은 장거리 상호 작용을 통해 복잡하고 질서있는 구조인 것이 밝혀져왔다. 또한 크로마틴 면역 침강 (chromatin immunoprecipitation : ChIP) 법의 발전으로 염색체의 고차 구조의 형성에 관여하는 단백질의 실태가 해명되어왔다. 이러한 분석과 기존의 유전학적 또는 발생 생물학적 기능분석의 조합으로 염색체의 고차 구조 제어의 생리적 의의가 밝혀지고있다.

계면 핵의 염색체의 고차 구조

염색체의 고차 구조는 계층 적으로 제어되는. 각각의 염색체는 기본적으로 핵에서 독립적인 공간에 컴팩트하게 들어 있고 인접한 염색체와 공간을 공유하지 않는다. 이것을 염색체 지역이라고 부른다 1) . 염색체 지역 내부의 염색체는 기능적으로 독립적 인 Mb 크기의 영역으로 구분되어 있으며, 토폴로지 컬 도메인 이름 붙여진있다 2) . 토폴로지 컬 도메인 사이의 경계는 인 슬레이터 결합 단백질 인 CCCTC 결합 인자와 tRNA 유전자, housekeeping 유전자 등 인 슬레이터 (경계)로서의 기능을 가진 인자가 고밀도로 현지화하고 인접 토폴로지 컬 도메인 사이의 물리적 상호 작용을 억제하고 기능적인 독립성을 유지하고있다. 한편, 염색체 구조 포획 법의 적용 법을 이용한 분석에서 토폴로지 외부 도메인의 내부에는 소규모 상호 작용이 많은 루프 구조가 존재하는 것으로 나타났다 2) . 토폴로지 컬 도메인은 생물 종이나 세포종등을 넘어 안정적이며, 염색체의 고차 구조를 지탱하는 기반이되어 있다고 생각할 수있다. 이에 대해 루프 구조는 세포종의 특이성 등의 소성이 인정되는 것, 또한 그 발판으로 발기인 및 강화 등을 포함하는 영역이 높은 빈도로 사용되고있는 것 등에서, 루프 구조가시기 또는 조직에 특이적인 유전자 발현 제어에 중요하다는 것을 제안했다. 최근 연구에서는 루프 구조의 형성과 그것을 통한 유전자 발현 제어에 코히신 및 관련 단백질의 참여가 밝혀왔다.