소닉 고슴도치-Gli 신호전달계

인간의 담명세포형 신장세포암(clear cell renal cell carcinoma)은 최근의 순간 지표적인 약의 진보에도 불구하고, 많은 치료 저항성이다. 신장의 장기 발생 과정에서 활성화 신호 전달계의 일부는 신장세포 암의 발생 과정에서 다시 활성화된다. 이러한 신호 전달 체계중 하나가 소닉 고슴도치-Gli 신호전달계 이다.

흥미롭게도, 활성형 비타민D3의 전구체인 cholecalciferol이 소닉 고슴도치-Gli 신호전달 체계를 강력하게 저해하는 작용을 갖는 것으로 보고되고 있다. 그래서 이 연구는 세포 배양에 의한 실험계(in vitro)와 이식종양을 이용한 동물 실험계(in vivo)에서 담명세포형 신세포 암에 대한 비타민D3의 전 임상 효과를 검토했다.

담명세포형 신 세포암의 여러 세포주와 담명세포형 신세포 암환자에서 채취한 종양 조직과 정상 조직에서 비타민 수용체와 비타민 대사 효소의 발현 여부와 코레칼시페롤 투여에 의한 효과를 검토했다.

또한 담명세포형 신세포 암 세포를 이식한 쥐 실험 시스템을 이용하여 콜레칼시페롤의 암 세포 증식 억제 및 축소 효과를 검토했다. 그 효과나 부작용은 일주일에 한 번 관찰을 바탕으로 평가하고, 혈액 검사와 CT 검사를 통해 평가했다.

인간의 담명 세포형 신세포 암은 비타민 수용체와 비타민D3를 활성형으로 변환하는 대사 효소의 발현량이 현저하게 저하되어 있었다. 코레카루시페롤의 투여는 소닉 고슴도치-Gli 신호 전달 체계를 억제하여 암세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 증가했다 . 암세포를 이식한 쥐 실험에서는 콜레칼시페롤의 투여로 암조직의 발생이 억제되어 암조직이 증가하고 투여한 경우 암 조직을 축소했다.

비타민D3 투여에 의한 부작용(석회화와 칼슘의 재흡수)은 인정하지 않고, 안전성에는 문제가 없었다. 이 결과보다 담명세포형 신세포암에서 수용체도 비타민D3를 활성형으로 변환하는 대사 효소도 부족이 있었지만, 투여는 담명세포형 신장세포 암세포의 소닉 고슴도치 신호전달계의 재활성화를 차단하는 강력한 치료법이며, 그 결과 종양을 축소시키는 효과가있다. 즉, 콜레 칼시페롤은 인간의  신장암에 효과가 높은 치료라 할지도 모른다.

 

담명세포형 신세포암에서 수용체가 활성형으로 대사 효소도 발현이 없다는 결과이지만, 다른 많은 암세포에서 비타민D 수용체가 발현하고 있어, 활성형 비타민의  1,25(OH)2 비타민D3가 암 세포의 증식을 억제하고 분화를 유도하는 작용을 가지는 것이 많은 연구에서 증명되고 있습니다.

또한, 자체에 소닉 고슴도치 신호 전달계를 억제하는 작용이 밝혀지고 있습니다. 그 메커니즘은ㅡmothened(SMO)의 작용을 저해하는 것으로 알려져 있습니다. 비타민의 활성형인 칼시토올(1,25 (OH) 2D3)도 SMO작용 소닉 고슴도치 신호전달계를 억제하는 작용이 보고되고 있습니다.

 

즉, 자외선으로 피부에서 생성된 비타민D3와 식품이나 보충제로 섭취된 비타민D3는 그 자체로 소닉 고슴도치 신호 전달계를 억제하여 항종양 작용을 나타내고, 또한 비타민D3가 활성화 된 1,25(OH)2 비타민D3(칼시토올)은 비타민D3 수용체를 통한 전사 활성에 의해 암세포의 증식 억제와 분화 유도가 발생합니다.